檢測(cè)前，需要在整個(gè)管道中取樣品，這個(gè)過程*多耗時(shí)五分鐘。由于氣流磨需要數(shù)秒的響應(yīng)時(shí)間，因此，粉末取樣耗時(shí)很長的儀器無法對(duì)預(yù)料外的事件做出反應(yīng)，如在切換氣閥時(shí)出現(xiàn)間歇性過濾器泄漏、不穩(wěn)定以及計(jì)時(shí)錯(cuò)誤等。

在工藝流程中有計(jì)劃的使用取樣探針，可令取樣過程更加簡便、有效。通過這些方法進(jìn)行實(shí)時(shí)樣品提取，從而為工藝師提供所需數(shù)據(jù)，實(shí)現(xiàn)對(duì)過程的直接控制。

在取樣開始前充分了解工藝流程，會(huì)對(duì)獲得有代表性樣品有所幫助。在均勻粉末流中取樣時(shí)，可使用帶有一個(gè)樣品取樣孔的 J 管探針。該取樣孔面向樣品流，尺寸在 5 到 12 mm 之間，通常必須從垂直工藝管道中取樣（圖 1）。通過確定穿過管道直徑的 J 管處的粒度變化情況，可在安裝探針時(shí)驗(yàn)證樣品流的均勻度。圖 2 所示的是一種通過橫截面的鎮(zhèn)痛劑實(shí)例。由于每秒都能夠進(jìn)行檢測(cè)，因此圖中所顯示的粒度記錄中的恒定平均大小曲線，表示管道中樣品的均勻度。若當(dāng) J 管面向管道中心橫向穿過時(shí)，所顯示的粒度大幅增加或減�。▓D 3），則表示均勻度下降，因此需要在該流程中使用另一種策略。

圖 1 – 與馬爾文 Insitec 在線激光衍射系統(tǒng)共同使用的 J 管凹槽式取樣探針

圖 2 － 工藝管道中作為探針位置函數(shù)的粒度參數(shù)。平滑的 Dv10、Dv50 和 Dv90 表示粉末流的比較均勻。

圖 3 － 工藝管道中作為探針位置函數(shù)的粒度參數(shù)。觀察到 Dv50 和 Dv90 曲線發(fā)生了大幅變化，表明粉末流不均勻,若樣品流不均勻，則在取樣管上的選取點(diǎn)處鉆取取樣孔（凹槽）（圖 1）可能是正確的解決方式�？纱_定符合樣品傳輸?shù)倪m當(dāng)取樣量。之后將計(jì)算需收集的取樣孔區(qū)域樣品用量。取樣孔分布在凹槽的不同位置，總面積與計(jì)算后得出的面積相等。必須在孔洞數(shù)量、大小與大量粉末的代表性樣品需求間找到平衡點(diǎn)。

對(duì)于每一種情況（特別是存在不均勻粉末的情況），通常我們建議收集代表性樣品并對(duì)完整樣品進(jìn)行離線檢測(cè)，從而驗(yàn)證所選取樣解決方案。另一種方法是靜態(tài)流調(diào)節(jié)。運(yùn)用這一方法，即使粉末上游分布不均勻，也能夠生成并提取具有代表性的樣品。對(duì)特定 API 和管道剖面的不同大小顆粒進(jìn)行 CFD 建模，可幫助確定要安裝的*適合靜態(tài)調(diào)節(jié)器短管尺寸（圖 4）。安裝粉末流調(diào)節(jié)短管之后，可能還需安裝簡易 J 形探針取樣器，尺寸通常為調(diào)節(jié)器下游管道直徑的五倍。

圖 4 － 對(duì)不同尺寸的顆粒和管道剖面進(jìn)行 CFD 建模

實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)

取樣

在生產(chǎn)線上收集樣品并用于實(shí)驗(yàn)室分析時(shí)，優(yōu)質(zhì)取樣要求同樣適用。另需注意的是，送往 QC 實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行分析的粉末可能在長途運(yùn)輸期間已經(jīng)出現(xiàn)了分離。若不對(duì)此加以考慮，將會(huì)導(dǎo)致結(jié)果出現(xiàn)偏差。因此，

方法

椎四等分
挖掘取樣
工作臺(tái)取樣
斜道取樣
旋轉(zhuǎn)取樣
隨機(jī)變化

估算誤差 (%)

22.7

17.1

7.00

3.40

0.42

0.25

效率 (%)

0.013

0.022

0.130

0.560

36.30

謹(jǐn)慎小心，尤其是當(dāng)存在較大顆粒（超過 70 微米）或粒度分布范圍很大和/或有雙峰尺寸范圍時(shí)。激光衍射是一種基于體積的檢測(cè)技術(shù)，因此對(duì)樣品中大量材料的微小變化也十分敏感。這是因?yàn)�，與較小的顆粒相比（一個(gè)大小 100 微米的顆粒體積與一百萬個(gè) 1 微米大小的顆粒體積相當(dāng)，因此二者散射響應(yīng)相同），粗糙顆粒占據(jù)了很大的空間。因此有一點(diǎn)十分重要，取樣前應(yīng)將細(xì)微顆粒和粗糙顆粒完全混合。

要在實(shí)驗(yàn)室環(huán)境下確保從大量粉末中篩選出代表性樣品，可采用多種方法（圖 5）。若采用簡單的挖掘取樣 － 即在粉末容器的頂部直接進(jìn)行取樣 － 將造成嚴(yán)重的誤差，因?yàn)檫@一技術(shù)無法克服粉末分離的問題。采用旋轉(zhuǎn)取樣器，可通過對(duì)運(yùn)動(dòng)的顆粒流進(jìn)行連續(xù)取樣獲取正確的樣品，從而將樣品偏差降至，因此，該方法是*有效的方法。

盡管精確的粉末分散控制可對(duì)采用激光衍射的干粉檢測(cè)有很大影響，但在過去的很長一段時(shí)間內(nèi)，人們一直對(duì)此技術(shù)了解甚少。馬爾文儀器有限公司擁有 23 年分散設(shè)備設(shè)計(jì)和*優(yōu)使用的經(jīng)驗(yàn)，這保證了我們即使面對(duì)*困難的應(yīng)用場(chǎng)合，也能提供應(yīng)對(duì)自如的解決方案。

要將聚合物分散，必須克服

顆粒間的附著力。大顆粒（大于 10 微米）間的附著力很小（圖 6），只需對(duì)樣品進(jìn)行反復(fù)搖動(dòng)即可。但是，小于 10 微米的顆粒間的附著力卻非常大，10 微米到 1 微米顆粒間的附著力在 101 g 到 103 g 之間。當(dāng)所檢測(cè)顆粒之間的附著力在此范圍內(nèi)時(shí)，

需要巨大的能量才能將顆粒分散。通常，需要將樣品送入氣動(dòng)文氏管，以確保對(duì)顆粒實(shí)現(xiàn)高剪切。文氏管中顆粒與顆粒，以及顆粒與管壁間的碰撞，可幫助聚合物分散。要獲得良好的干粉檢測(cè)效果，必須施加足夠?qū)㈩w粒分散的高壓。但當(dāng)檢測(cè)易碎材料，如晶體活性藥用成份 (API) 時(shí)仍需十分小心，因?yàn)楦邏嚎赡軐?dǎo)致材料破裂和產(chǎn)品粉碎。

圖 6 － 粒度與附著力之間的函數(shù)關(guān)系
參考資料：Aerosol Science, Ed. C N Davies, Academic Press, London and New York, 1966

確定是否進(jìn)行了分散和研磨的惟一方法是“壓力或流速滴定”(pressure or flow rate titration) [REF – ISO13320-1].這種方法可以簡單地將粒度作為驅(qū)動(dòng)文氏管的壓縮空氣壓力或流速率的函數(shù)進(jìn)行檢測(cè)，從而確定哪種設(shè)置*合適。通過將干法結(jié)果與使用濕法分散獲得的良好分散結(jié)果進(jìn)行對(duì)比，即可選定正確的壓力。在各種情況下，干法檢測(cè)結(jié)果永遠(yuǎn)不可能優(yōu)于通過使用正確的濕法分散方式得到的結(jié)果。這是由于當(dāng)顆粒位于氣流剪切力下時(shí)，漿料中用于分散的能量和時(shí)間大大超過可實(shí)現(xiàn)分散的能量和時(shí)間。

實(shí)例分析

圖 7 中的示例是如何使用干粉分散系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)典型的晶體藥物粉末的分散。圖中的分散壓力從 0 巴到 4 巴，其間可觀測(cè)到粒度大幅下降。其中 Dv90 數(shù)值的變化*為明顯，從大約 50 微米下降至 20 微米以下。但是我們無法辨別這是聚合物分散的結(jié)果還是原始顆粒分裂的結(jié)果。

圖 7 － 藥物粉末的壓力滴定

通過與分散良好的濕法分散結(jié)果進(jìn)行比較，可以掌握所需了解的分散流程。在這種情況下，可在 0.2 巴壓力下觀察濕法－干法相關(guān)性（圖 8），建議在該壓力下進(jìn)行檢測(cè)顆粒研磨，并得出已報(bào)告的細(xì)微顆粒部分中的偏差。

在線分析的分散方法

使用與實(shí)驗(yàn)室原理類似的原理，可以在在線分析中實(shí)現(xiàn)干粉分散。氣動(dòng)噴射器可將樣品從流程中引入激光衍射檢測(cè)區(qū)。噴射器的操作基于文氏管原理，它使用其中的氣流速率控制樣品提取和分散速率。還可以通過改變噴射器的幾何結(jié)構(gòu)實(shí)現(xiàn)多種樣品類型所需的不同剪切速率。采用何種氣體取決于當(dāng)?shù)匕踩蟮?常用氣體，一般說來，氮?dú)飧Ｓ糜?IS 應(yīng)用。

在實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)中選擇進(jìn)行噴射器分散的操作條件時(shí)，務(wù)必謹(jǐn)慎小心。必須在不會(huì)引起易碎顆粒粉碎的情況下實(shí)現(xiàn)分散。因此要根據(jù)氣流速率確定被測(cè)粒度的變化情況。通常，應(yīng)通過將在線結(jié)果與之前的實(shí)驗(yàn)室驗(yàn)證結(jié)果進(jìn)行對(duì)比，來選擇正確的檢測(cè)條件。

要在將樣品送入激光衍射檢測(cè)區(qū)域前完成粉末分散，馬爾文 Insitec 系統(tǒng)中可使用兩類噴射器。*常見的是標(biāo)準(zhǔn)噴射器（圖 9），它是粗糙及細(xì)微粉末分散的理想之選。取樣時(shí)，該噴射器將很大的剪切力作用于粉末，這是由于氣流以正確的角度入射至顆粒流。

因此可以輕易將堅(jiān)硬的聚合物分離，但該噴射器顯然不適用于易碎的粉末。要確保不將易碎粉末研磨粉碎，可采用顆粒流速滴定。若采用不同的顆粒流速，卻始終在同一特定閾值上重復(fù)出現(xiàn)相同的結(jié)果，則意味著粉末已完全分散開。

圖 9 － 標(biāo)準(zhǔn)噴射器 －

通過氣動(dòng)裝置（圖中右側(cè)上部）以 90 度角將空氣/氮?dú)馑腿肫渲小?/P>

對(duì)于易碎顆粒，可將噴射器的幾何結(jié)構(gòu)改為同軸方式，將氣流與粉末流從相同的方向送入。通過輕柔的分散動(dòng)作實(shí)現(xiàn)有效的粉末傳送。因此，同軸噴射器適用于較粗的易碎顆粒劑，或樣品已處于良好的分散狀態(tài)，但具有粘度/粘結(jié)性以及需要*小顆粒/器壁和顆粒/顆粒相互作用的情況。完成聚合物的分散后，將再次執(zhí)行簡單的流速滴定任務(wù)，但不會(huì)生成二次細(xì)微顆粒。

如圖 10 所示，可證明同軸噴射器適用于易碎顆粒的曲線。其中同軸噴射器用于將粗糙乳糖輕柔的分散/傳輸至檢測(cè)區(qū)，而不對(duì)其進(jìn)行研磨。使用很低氣壓（0.5 巴）的 Mastersizer 2000 可影響被測(cè)尺寸（在 Dv(50) 中差異小于 2%）。

圖 10 － 同軸噴射器流速滴定

對(duì)于較細(xì)微的乳糖（如晶體級(jí)），則要求具有更高的顆粒分散能力。如圖 11 所示，需要對(duì)標(biāo)準(zhǔn)噴射器應(yīng)用 8.4 m3/hr 的氮?dú)饬�，以將乳糖分散成基本成份顆粒。在 Mastersizer 2000 實(shí)驗(yàn)室儀器上獲得的結(jié)果與采用 2-3 巴氣壓對(duì)細(xì)微乳糖進(jìn)行分散處理的結(jié)果相同

圖 11 － 標(biāo)準(zhǔn)流速滴定

圖 12 所示為在同一樣品上使用兩種噴射器所獲得的數(shù)據(jù)。其中，將粒度作為流速的函數(shù)對(duì)藥物賦形劑進(jìn)行檢測(cè)。標(biāo)準(zhǔn)噴射器曲線顯示，流速增加時(shí)，顆粒不斷減��；而使用同軸噴射器檢測(cè)時(shí)，粒度則恒定不變。通過對(duì)比實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)的結(jié)果，可以估計(jì)出使用標(biāo)準(zhǔn)噴射器得到的顆粒是分散的還是碎裂的顆粒（圖 13）。在這種情況下，采用流速為 8.4m3/hr 的標(biāo)準(zhǔn)噴射器系統(tǒng)可產(chǎn)生*佳顆粒（無破裂），而除 1 級(jí)外，同軸系統(tǒng)的分散則不完全。

圖 12 － 采用相同氣流速率的不同噴射器類型對(duì)粒度的改變

圖 13 － 使用 Insitec 在兩種不同的在線噴射器 (8.4 m3/hr) 上進(jìn)行的不同賦形劑檢測(cè)與 Mastersizer 2000（1.5 巴分散壓力）上的檢測(cè)進(jìn)行對(duì)比。如圖可見，使用標(biāo)準(zhǔn)噴射器在各級(jí)別下均實(shí)現(xiàn)了顆粒分散。

結(jié)論

API 粉末和賦形劑的粒度，是對(duì)其制造和*終使用進(jìn)行檢測(cè)和控制的重要參數(shù)。我們不應(yīng)忽視進(jìn)行正確可靠的粒度檢測(cè)的必要性。只有掌握統(tǒng)計(jì)代表性取樣和 API/賦形劑分散的方法，才能進(jìn)行正確的檢測(cè)，從而實(shí)現(xiàn)*佳顆粒分散。選取合適的取樣器、噴射器、容器和氣流速率后，將在線分析結(jié)果同使用正確標(biāo)準(zhǔn)操作程序的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行對(duì)比會(huì)大有裨益。該步驟可確保結(jié)果的可信度。之后

可使用這些檢測(cè)結(jié)果，在充分認(rèn)識(shí)已證實(shí)的 QC 檢測(cè)相關(guān)性的情況下，進(jìn)行產(chǎn)品流程控制。

在線及內(nèi)嵌技術(shù)的另外一個(gè)優(yōu)勢(shì)是安全。散落于密封容器外的 API 極少，也就不容易對(duì)操作人員和環(huán)境造成影響。材料將直接回到生產(chǎn)流水線，對(duì)于規(guī)模較小的流程會(huì)對(duì)全部材料進(jìn)行內(nèi)嵌檢測(cè)，之后將其回收至隔離器的過濾器中。

需要格外重視的是，對(duì)于全部藥物，任何解決方案都不是萬能的。決定采取*終解決方案前，必須謹(jǐn)慎小心地考慮各項(xiàng)因素。

馬爾文儀器具備精深的專業(yè)知識(shí)、多種硬件設(shè)備和專用軟件，無論是對(duì)粗糙/細(xì)微、有粘性的顆粒，還是自由飄動(dòng)的顆粒，我們都能為您提供所需的在線和實(shí)驗(yàn)室粒度確定工具。

參考資料

”[REF – ISO13320-1].ISO13320-1

Particle Size Analysis - Laser

Diffraction Methods.Part 1:General Principles, ISO Standards Authority (1999).參考資料可從 http://www.iso.ch. 獲取

原創(chuàng)作者：英國馬爾文儀器有限公司