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至：  Innovations in Pharmaceutical Technology

問題：  2006 年 12 月

提交單位： Hilary Harris

Kapler Communications

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日期： 2006 年 10 月 10 日

代表： 馬爾文儀器有限公司

標(biāo)題： 用在線粒度分析改進(jìn)藥物制造

案號(hào)：  MAL/JOB/1168

作者： David Pugh

流程營(yíng)銷經(jīng)理

&

Susan Aberle

在線大小分析小組項(xiàng)目經(jīng)理

馬爾文儀器有限公司

 Enigma Business Park

 Grovewood Road

 Malvern

 Worcestershire

 WR14 1XZ

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 傳真： 01684 892789

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字?jǐn)?shù)： 1700

圖和表： X4（文檔末尾處帶題注的縮略圖，僅供參考。也作為單獨(dú)的文件發(fā)送）

圖 1   常規(guī)藥物處理。

圖 2   開發(fā)新的藥物處理模式。

圖 3   輥式壓縮機(jī)給料中斷。

圖 4   檢測(cè)顆粒制造端點(diǎn)。

用在線粒度分析改進(jìn)藥物制造

作者：   David Pugh 和 Susan Aberle，馬爾文儀器公司

過程需要進(jìn)行驗(yàn)證是制藥行業(yè)傳統(tǒng)上采用相對(duì)保守的制造戰(zhàn)略的原因。驗(yàn)證包括開發(fā)一套特定的程序，以程度地實(shí)現(xiàn)可重復(fù)操作。方法是根據(jù)經(jīng)驗(yàn)。每一階段送入相同的材料，在不同的點(diǎn)上執(zhí)行相同的檢查操作，確保產(chǎn)品的一致性。核心是重復(fù)性動(dòng)作，而非對(duì)真實(shí)過程的理解和控制。

對(duì)于向 FDA 申請(qǐng)批準(zhǔn)新藥來說，過程驗(yàn)證意義重大。一旦過程變更，就需要重新修訂本文檔，因此需要避免�；谏鲜鲈�，藥物制造商們通常遵循公認(rèn)的流程。于是，該行業(yè)在應(yīng)用新技術(shù)方面落后于其它制造部門。

FDA 的過程分析技術(shù) (PTA) 計(jì)劃鼓勵(lì)采用新的分析工具，來簡(jiǎn)化基于控制而非基于配方的方法，借以改變這種局面。該技術(shù)的兩大目的是：鑒別物理屬性和化學(xué)成分實(shí)時(shí)分析的方法；清除實(shí)際存在和已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的法規(guī)障礙，以引進(jìn)新方法。為了改進(jìn)變化，管理部門提供了“避風(fēng)港”機(jī)制，用來簡(jiǎn)化在現(xiàn)有過程中采用新儀器的方法。將來，F(xiàn)DA 審查的核心可能會(huì)是發(fā)展較差的控制戰(zhàn)略。這顯然為流程變革提供了額外的動(dòng)力。 

本文有一項(xiàng)與 PAT 計(jì)劃相關(guān)的議題 – 實(shí)時(shí)分析的采用，將就某些與在線或內(nèi)嵌粒度測(cè)量有關(guān)的細(xì)節(jié)展開探索。與離線測(cè)量相比，在線測(cè)量能夠產(chǎn)生一個(gè)持續(xù)的實(shí)時(shí)數(shù)據(jù)流。通過包含關(guān)鍵制藥設(shè)備的示例，突出顯示了這些能夠被用來優(yōu)化過程操作的數(shù)據(jù)。

改變常規(guī)慣例

圖 1 中顯示了常規(guī)制藥流程，每一階段分批介紹。產(chǎn)品的化學(xué)成分在早期通過反應(yīng)和后續(xù)研磨固定下來。*終的粒度和藥劑均勻性由一系列下游制藥操作（研磨、混合、壓緊、顆粒制造和壓片）來控制。每一過程單獨(dú)驗(yàn)證。每次操作完成之后，進(jìn)行后續(xù)處理之前會(huì)執(zhí)行一系列離線分析。

這樣做沒問題。它提供符合質(zhì)量要求的藥物，使得制造商能夠滿足客戶的期望。但由于成本高且勞動(dòng)力密集，該方法不是特別有效。操作和分析時(shí)要求大量的人工輸入，涉及的相關(guān)設(shè)備數(shù)量龐大且經(jīng)常閑置。產(chǎn)品收益通常很低，而且由于該過程并不能始終嚴(yán)格監(jiān)控，產(chǎn)品合格率往往很低。如果成品不符合規(guī)格要求，原因通常不得而知。

高度依賴離線分析更會(huì)使問題變得撲朔迷離。分析實(shí)驗(yàn)室的生產(chǎn)能力會(huì)限制產(chǎn)量，而且，產(chǎn)品管制也可能成為問題。離線分析將增加人體感染產(chǎn)品的可能性。在一些情況中，人體感染和藥物管制參數(shù)可能會(huì)使藥物的*終效果大打折扣。

圖 2 中的流程圖更為直觀�，F(xiàn)在每一個(gè)步驟更緊密地和小型連續(xù)設(shè)備中執(zhí)行的操作結(jié)合起來。嵌入式實(shí)時(shí)分析儀提供了符合要求的控制等級(jí)，大大消除了人體感染的可能性。在強(qiáng)化 21 世紀(jì)的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》時(shí)，F(xiàn)DA 關(guān)注了此種類型的處理方式。這種變化將使制藥部門逐漸趕上其他產(chǎn)品收益超過 98% 且相對(duì)而言生產(chǎn)浪費(fèi)較少的化學(xué)品生產(chǎn)商。

這種處理方式需要以可靠的在線或內(nèi)嵌分析儀來應(yīng)對(duì)一系列變量，尤其是成分和粒度。激光衍射是用于粒度測(cè)量的完善技術(shù)。離線儀器已經(jīng)廣泛應(yīng)用于制藥部門，而且在線系統(tǒng)在制藥行業(yè)和其它領(lǐng)域的應(yīng)用也變得越來越普遍。因而，此種裝置的技術(shù)風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低。

轉(zhuǎn)換為在線分析

離線分析已經(jīng)消除了那些困擾著在線或內(nèi)嵌分析的約束和顧慮。對(duì)人力分析的要求已經(jīng)被忽略不計(jì)。更多高質(zhì)量的數(shù)據(jù)快速應(yīng)用而生。對(duì)樣品典型特性的顧慮、樣品制備和分析程序的重復(fù)性、樣品送往實(shí)驗(yàn)室時(shí)發(fā)生的變化以及與處理變化相關(guān)的分析頻率都被消除了。

在線分析允許操作員實(shí)時(shí)連續(xù)地觀察整個(gè)過程，可以改變操作效率，可以制定更為高效的人工控制策略，自動(dòng)化控制因而成為一項(xiàng)選擇。

有關(guān)應(yīng)用在線數(shù)據(jù)的益處，現(xiàn)總結(jié)為以下四點(diǎn)：

穩(wěn)定的狀態(tài)優(yōu)化

如果一個(gè)裝置在穩(wěn)定狀態(tài)下持續(xù)運(yùn)行，那么我們就認(rèn)為，它的運(yùn)行*接近規(guī)格要求。如果實(shí)現(xiàn)了該目標(biāo)，就可以優(yōu)化產(chǎn)品質(zhì)量，減少浪費(fèi)，實(shí)現(xiàn)變量成本的*小化。

采用離線分析時(shí)，可能需要每一小時(shí)拿取一次樣品進(jìn)行測(cè)量，分析會(huì)耗時(shí) 30 分鐘。這意味著通過那些描述 30 分鐘之前的狀態(tài)的數(shù)據(jù)來控制工廠。因此，任何不符合規(guī)格要求的方法，都要慢慢進(jìn)行調(diào)整。結(jié)果只能在調(diào)整之后一段時(shí)間內(nèi)顯示出來。

*終結(jié)果是對(duì)工廠的控制相對(duì)不足。理解如何能有效地控制流程，或者對(duì)生產(chǎn)用料符合規(guī)格充滿信心——要做到這兩點(diǎn)都很困難。在這種環(huán)境下，為了確保沒有過大的顆粒進(jìn)入下一階段而出現(xiàn)的過度處理現(xiàn)象非常普遍，如對(duì)材料的過度研磨等。

相反，在線分析測(cè)量會(huì)每隔 4 秒鐘進(jìn)行一次。操作員能夠快速捕捉到任何不符合規(guī)格要求的地方，并在采取調(diào)整措施后很快看到結(jié)果。操作中的變量和產(chǎn)品質(zhì)量之間的相互關(guān)系變得很明確，對(duì)于控制工廠的信心也會(huì)隨之增長(zhǎng)�，F(xiàn)在，工廠可以在*佳狀態(tài)下運(yùn)營(yíng)，高效率地符合規(guī)格要求——尤其是在安裝了自動(dòng)化控制之后。實(shí)現(xiàn)工廠產(chǎn)量和處理效率的化。

流程混亂檢測(cè)

如果給料出現(xiàn)中斷、機(jī)械出現(xiàn)故障或無法使用，如何快速檢測(cè)到這些問題？在線分析中，嚴(yán)重影響產(chǎn)品質(zhì)量的流程混亂幾乎可以立刻檢測(cè)出來。圖 3 列出了突出顯示輥式壓縮機(jī)給料中斷的屏幕快照。

這些測(cè)量采用了馬耳文 Insitec 系統(tǒng)，基于激光衍射的粒度分析儀。采用激光衍射技術(shù)，粒度通過樣品中的顆粒散射光時(shí)產(chǎn)生的模型來確定。光對(duì)樣品的透射是進(jìn)行分析的先決條件，因此用變量傳輸來監(jiān)測(cè)。傳輸值高時(shí)，會(huì)有更多的光線穿過樣品。圖 3 中的傳輸峰值顯示樣品線中材料濃度較低，即給料速率已經(jīng)降低。這可以通過粒度測(cè)量來確認(rèn)。粒度已經(jīng)減小。通過壓縮機(jī)的流量減少，由此導(dǎo)致壓縮效率降低。更多顆粒未經(jīng)壓縮即通過了系統(tǒng)。

一旦檢測(cè)到種問題，就可以迅速采取行動(dòng)，避免毀壞成批或大量材料。

瞬態(tài)運(yùn)行

即使裝置連續(xù)運(yùn)轉(zhuǎn)時(shí)，也存在瞬態(tài)運(yùn)行，特別是生產(chǎn)多種產(chǎn)品時(shí)。在啟動(dòng)、停機(jī)和產(chǎn)品變更期間，工廠運(yùn)營(yíng)往往并不理想。因此，需要快速通過這些階段，將工廠不生產(chǎn)有用產(chǎn)品的時(shí)間縮到*短。

瞬態(tài)運(yùn)行期間，變量經(jīng)過處理，盡快使工廠有效運(yùn)轉(zhuǎn)。應(yīng)用實(shí)時(shí)數(shù)據(jù)，立刻能夠看到這些操作效果，并且更快地進(jìn)行修正。有關(guān)制藥研磨機(jī)的開動(dòng)范例說明了這一點(diǎn)。采用離線分析，需要 50 分鐘的時(shí)間調(diào)整研磨機(jī)，使其生產(chǎn)的產(chǎn)品符合規(guī)格。這個(gè)反復(fù)的程序包括更改研磨參數(shù)，取樣和分析，然后再進(jìn)行修改，等等。而采用在線分析，僅需花費(fèi) 7 分鐘，而且需要的人工干預(yù)更少。操作的效果可以即時(shí)看到，因而啟動(dòng)時(shí)間只受研磨機(jī)的狀態(tài)限制。

端點(diǎn)檢測(cè)

當(dāng)保留分批處理時(shí)，仍然可以通過精確測(cè)定過程端點(diǎn)，使用實(shí)時(shí)數(shù)據(jù)提高處理效率。比如分批顆粒制造，目的是增加粒度，直到符合精確規(guī)格，然后停止該流程。圖 4 顯示了跟蹤的粒度增長(zhǎng)趨勢(shì)。憑借這項(xiàng)數(shù)據(jù)，很容易就可以對(duì)增長(zhǎng)率以及完成分批的時(shí)間做出估計(jì)。

采用離線測(cè)量，需要花費(fèi)很大力氣進(jìn)行取樣和分析，以此獲得流程如何運(yùn)行的信息，而且對(duì)端點(diǎn)的確定也不精確。

總結(jié)

PTA 計(jì)劃旨在鼓勵(lì)藥物制造商們使用分析工具提高流程效率。在線分析為制造商們提供了關(guān)于流程方面的詳細(xì)視圖，直接將流程轉(zhuǎn)換為易于理解的知識(shí)，并強(qiáng)化對(duì)流程的控制。它的使用簡(jiǎn)化了從基于經(jīng)驗(yàn)的操作到基于知識(shí)的操作之間的轉(zhuǎn)化，能夠帶來巨大的經(jīng)濟(jì)收益。在線粒度分析技術(shù)日臻完善，風(fēng)險(xiǎn)－回報(bào)平衡也趨于樂觀。

圖

圖 1 – 常規(guī)藥物處理。

圖 2 – 開發(fā)新的制藥處理模式。

圖 3 – 輥式壓縮機(jī)給料中斷。

圖 4 – 檢測(cè)顆粒制造端點(diǎn)。

原創(chuàng)作者：英國(guó)馬爾文儀器有限公司